艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)是一种常见的肠道感染性疾病，主要由抗生素滥用导致肠道菌群失调、艰难梭菌过度增殖并释放毒素(如 TcdA 和 TcdB)引发，临床表现为腹泻、结肠炎甚至危及生命的中毒性巨结肠。近年来研究发现，** 肠道神经系统(Enteric Nervous System, ENS)** 作为 “肠脑”，在 CDI 的发生、发展及宿主免疫应答中发挥关键调控作用。以下从 ENS 的结构功能、与 CDI 的相互作用机制及潜在治疗靶点展开分析：

　　一、肠道神经系统(ENS)的基本概况

　　ENS 是消化系统独立的神经调控网络，由约 1 亿个神经元组成，包含感觉神经元、中间神经元和运动神经元，通过分泌神经递质(如乙酰胆碱、5 - 羟色胺、一氧化氮等)调控肠道运动、分泌、血流及免疫功能。其核心功能包括：

　　肠道运动调节：控制肠蠕动频率和方向(如推进性蠕动)。

　　黏膜屏障维护：调节肠上皮细胞紧密连接和黏液分泌。

　　神经 - 免疫交互：与肠道免疫系统(如固有层免疫细胞)直接对话，调控炎症反应。

　　二、ENS 在 CDI 中的关键作用机制

　　1. ENS 通过神经 - 免疫轴调控 CDI 炎症反应

　　促炎神经递质的释放

　　艰难梭菌毒素可激活 ENS 感觉神经元，使其释放 **P 物质(Substance P, SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)** 等神经肽。

　　SP 通过结合免疫细胞(如肥大细胞、巨噬细胞)表面的 NK1 受体，诱导促炎细胞因子(如 IL-6、TNF-α)分泌，加剧肠道炎症。

　　CGRP 可抑制调节性 T 细胞(Treg)功能，削弱抗炎反应，导致炎症失衡。

　　动物研究显示：敲除 SP 或 NK1 受体基因的小鼠，CDI 相关结肠炎症状显著减轻。

　　胆碱能抗炎通路的抑制

　　ENS 运动神经元释放的乙酰胆碱可通过激活免疫细胞表面的 α7 烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)，抑制 NF-κB 信号通路，从而下调炎症因子(如 IL-1β)的表达(即 “胆碱能抗炎通路”)。

　　CDI 时，ENS 神经元可能因毒素损伤或炎症环境导致乙酰胆碱释放减少，削弱抗炎效应。

　　实验表明：外源性给予胆碱酯酶抑制剂(如 physostigmine)增强乙酰胆碱活性，可减轻小鼠 CDI 症状。

　　2. ENS 调控肠道运动与屏障功能，影响 CDI 进程

　　肠道运动紊乱

　　艰难梭菌毒素可通过 ENS 引发肠道蠕动异常：初期因炎症刺激导致蠕动亢进(表现为腹泻)，后期可能因神经元损伤或炎症扩散引发肠麻痹(如中毒性巨结肠)。

　　ENS 中的嘌呤能神经元(释放 ATP / 腺苷)可调节肠道平滑肌收缩，其功能异常可能加剧运动紊乱。

　　肠黏膜屏障破坏

　　ENS 通过调节紧密连接蛋白(如 ZO-1、claudin-1)的表达和分布维持肠屏障完整性。CDI 时，毒素可能通过 ENS 神经元释放的炎症因子(如 TNF-α)间接破坏紧密连接，或直接损伤神经元导致屏障调控失效。

　　5 - 羟色胺(5-HT)由肠嗜铬细胞和 ENS 神经元共同分泌，可增强肠上皮细胞的修复能力。CDI 时 5-HT 信号失调可能延缓黏膜修复。

　　3. ENS 与肠道菌群的交互作用

　　ENS 影响菌群组成

　　神经元释放的神经递质(如乙酰胆碱、去甲肾上腺素)可直接作用于肠道细菌，调节其生长和代谢。例如，乙酰胆碱可促进某些共生菌(如乳杆菌)的增殖，抑制病原菌定植。

　　CDI 时，ENS 功能紊乱可能导致共生菌减少、菌群多样性降低，进一步加剧感染易感性。

　　菌群代谢物调控 ENS 功能

　　肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸(SCFAs，如丁酸)可通过激活 ENS 神经元的游离脂肪酸受体(FFARs)，增强肠屏障功能和抗炎反应。CDI 时 SCFAs 水平下降，可能削弱 ENS 的保护作用。

　　三、ENS 作为 CDI 治疗靶点的研究进展

　　1. 神经调节药物

　　NK1 受体拮抗剂

　　阻断 SP 与 NK1 受体的结合可减轻 CDI 相关炎症。临床前研究显示，NK1 拮抗剂(如 aprepitant)可降低小鼠肠道炎症评分和组织损伤。

　　胆碱能抗炎通路激活剂

　　α7nAChR 激动剂(如 PNU-282987)可通过增强乙酰胆碱的抗炎效应，减少 CDI 模型小鼠的细胞因子释放和结肠损伤。

　　迷走神经刺激(VNS)可间接激活 ENS 胆碱能神经元，已在脓毒症模型中证实其抗炎作用，或可尝试用于 CDI 治疗。

　　2. 益生菌与神经活性物质

　　益生菌调控 ENS 功能

　　某些益生菌(如罗伊氏乳杆菌)可通过分泌神经活性物质(如 GABA)或短链脂肪酸，调节 ENS 神经元活性，改善肠道运动和屏障功能。

　　临床研究显示：益生菌联合抗生素治疗可降低 CDI 复发率，可能与 ENS 调节相关。

　　外源性神经递质补充

　　补充 5-HT 前体(如色氨酸)或一氧化氮供体(如硝普钠)可能改善 CDI 时的肠道运动和黏膜修复，但需警惕剂量相关副作用。

　　3. 基因与细胞治疗

　　ENS 神经元再生技术

　　针对 CDI 导致的 ENS 神经元损伤，干细胞疗法或神经营养因子(如 NGF、BDNF)可能促进神经元修复，恢复肠道功能。

　　动物实验显示：间充质干细胞移植可通过分泌神经营养因子改善 ENS 损伤模型的肠道运动。

　　四、挑战与未来方向

　　ENS 复杂性带来的靶点筛选难题：ENS 包含多种神经元亚型，需明确特定神经元在 CDI 中的具体作用(如感觉神经元 vs. 运动神经元)。

　　神经 - 免疫 - 菌群互作的动态调控：三者在 CDI 中的时序性作用机制尚未完全阐明，需结合单细胞测序和时空组学技术深入研究。

　　临床转化障碍：神经调节药物的全身副作用限制其应用，局部给药(如肠道靶向纳米载体)可能是潜在解决方案。

　　总结

　　肠道神经系统在艰难梭菌感染中并非被动旁观者，而是通过神经 - 免疫轴、肠道运动调控和菌群交互作用等多维度参与疾病进程。深入解析 ENS 的作用机制不仅为 CDI 的病理生理学提供新视角，也为开发非抗生素疗法(如神经调节、益生菌 - 神经联合治疗)开辟了新方向。未来需跨学科整合神经科学、免疫学和微生物组学技术，推动 ENS 靶向治疗从实验室走向临床。