肠道健康可以自下而上的影响大脑功能，而大脑功能又可以自上而下的影响肠道健康，肠道与大脑之间的这种双向关系，表明重度抑郁症是一种以大脑和外周功能紊乱为特征的全身性疾病。

　　HPA轴

　　肠道菌群是应激反应及其相关后果的调节因子。应激可以改变肠道菌群的组成、功能和代谢活动。

　　尽管微生物生态系统非常具有弹性，在短暂的改变后可以迅速恢复到稳定平衡状态，但是持续的压力可能会破坏它们的相对稳定性，因为随着时间的推移，它们会进入到一个新的平衡。

　　急性压力下的皮质醇释放是对压力源存在的一种自然的生物反应，而慢性压力是一种以HPA轴功能失调为特征的不适应过程。急性应激对肠道菌群的影响有限，而慢性应激可能导致肠道菌群临床意义上的失衡：

　　随着皮质醇水平的增加，肠壁通透性也会增加(肠漏)，从而促进全身炎症反应。

　　肠漏会导致促炎症状态，表现为循环中TNF-α、IFN-γ和IL-6水平升高。

　　众所周知，IL-6可以激活HPA轴，随着时间的推移，它还会下调糖皮质激素受体的表达。这些受体是一种抑制HPA轴的反馈机制，它们的下调会导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

　　这些变化会导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少，所有这些都会增加抑郁的易感性。

　　最后，也有研究表明压力可以直接塑造肠道菌群的组成。有证据表明，母亲孕期的压力可以改变阴道菌群组成，然后对后代的菌群产生影响。